Contexte et positionnement actuel
Un nombre croissant d’individus sont diagnostiqués avec des maladies autoimmunes comme le diabète de type 1, la sclérose en plaque, le lupus. Près de 10% de la population générale est affectée par une maladie autoimmune. Elles sont causées par une réaction non régulée du système immunitaire contre le soi et peuvent, pour la plupart d’entre elles, causer la mort des patients. L’utilisation d’immunosuppresseurs pour diminuer l’intensité des réactions immunes dirigées contre le soi a été un véritable bond en avant dans le traitement de l’autoimmunité. Cependant, les traitements par immunosuppresseurs sont un facteur de risque pour le développement de tumeurs ou d’infections, ne guérissent pas l’autoimmunité et ont d’important effets secondaires. Dans ce contexte, le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour combattre plus spécifiquement l’autoimmunité est devenu une priorité. Le but de ces stratégies est de de rétablir un état de tolérance du système immunitaire des patients. La population cellulaire du système immunitaire avec des fonctions régulatrices (Tregs) joue un rôle clé dans le contrôle de la réactivité au soi. Les Tregs et autres populations de cellules T proviennent de la différenciation des précurseurs des thymocytes dans le thymus. Cette différenciation est dirigée par les interactions avec des cellules thymiques épithéliales (TECs). Le principal objectif du projet ThymiPS est 1/ de différencier des cellules iPS humaines en TECs matures capables d’induire la différenciation des thymocytes, 2/ utiliser des TECs dérivées des iPS pour rétablir, comme preuve de concept, un système immunitaire tolérant dans un modèle d’autoimmunité chez le rat.
Objectifs du projet
Dans ce projet, nous génèrerons in-vitro des TECs fonctionnelles et évaluerons leur capacité à générer des cellules T spécifiques d’antigène fonctionnelles, dont des Tregs, capables de rétablir l’immunodéficience and alléger les réactions autoimmunes.
Les objectifs principaux sont de montrer :
· La différenciation des cellules iPS humaines en TECs mature in-vitro
· Que les TECs générés induisent le développement de thymocytes fonctionnels
· Que les TECs dérivés d’iPS de rats peuvent réduire les manifestations autoimmunes une fois greffées aux rats Aire-KO
Résultats attendus
La réalisation de ce projet représentera un accomplissement majeur and ouvrira la voie à l’utilisation des cellules iPS pour régénérer des cellules thymiques capables d’induire le développement de nouveaux thymocytes fonctionnels
· Identification d’un protocole de différenciation des cellules iPS humaines en TECs fonctionnelles in-vitro
· Les TECs dérivées des iPS induisent la différenciation des thymocytes qui sont fonctionnelles in-vitro
· Les TECs générées peuvent réduire les manifestations autoimmunes après transfert in-vivo
Méthodologie
Le projet ThymiPS utilise des technologies de pointe et tire avantage de la complémentarité des expertises des partenaires principaux : immunologie, recherche sur les cellules souches, biologie moléculaire et expérimentation animale.
· Culture et différenciation de cellules souches pluripotentes
· Caractérisation de la différenciation des thymocytes induite par les TECs régénérées
· Modèles animaux