L’arthrose (OA) est la maladie dégénérative musculo-squelettique la plus courante. Elle affecte environ 10 millions de personnes en France et est une cause majeure de handicap chez l’adulte. Malgré son retentissement sur la qualité de vie des patients et sur nos systèmes de santé publique, aucun traitement efficace n’est disponible à ce jour.
A l’instar du vieillissement, l’OA est couramment décrite comme la conséquence d’une perturbation de l’homéostasie cartilagineuse où les produits cataboliques s’accumulent induisant la sénescence cellulaire et renforçant l’inflammation. Afin de maintenir leur homéostasie, les chondrocytes dépendent de l’activité autophagique pour l’élimination des organites et des macromolécules endommagés et dysfonctionnels. Avec l’âge, cette activité autophagique diminue progressivement dans les chondrocytes poussant les cellules vers un phénotype sénescent.
La diminution de l’autophagie et l’augmentation de la sénescence à la fois au cours de l’OA et du vieillissement, soulève la possibilité que des facteurs anti-âges puissent être exploités dans la prévention ou le traitement de l’OA. Parmi les facteurs anti-géroniques, alpha-klotho (a-KL) semble être l’un des plus pertinents car plusieurs polymorphismes du gène d’a-KL sont associés à des risques accrus d’OA et des niveaux différentiels d’ARNm codant pour a-KL ont été rapportés entre le cartilage articulaire arthrosique et sain. Nous formulons l’hypothèse que le rétablissement du niveau d’expression de la protéine anti âge a-KL dans le cartilage articulaire pourrait jouer un rôle dans le maintien de l’homéostasie articulaire et ainsi représenter un traitement potentiel de l’arthrose.
Afin de restaurer de façon stable le niveau d’expression de la protéine a-KL dans les cellules articulaires la thérapie génique apparait intéressante. L’utilisation de virus adéno-associés recombinants (AAV) a déjà montré son efficacité pour le traitement de diverses pathologies comme l’hémophilie, la dystrophie rétinienne ou encore l’amyotrophie spinale. Cependant, les stratégies de thérapie génique ciblant le cartilage articulaire sont encore peu décrites et utilisées, en raison de la présence de facteurs neutralisants dans l’articulation et du faible nombre d’AAV présentant un tropisme articulaire.
Nos objectifs dans ce projet GenOA sont d’une part de définir le rôle de la protéine a-KL au cours de l’arthrose afin de déterminer si a-KL pourrait être une option thérapeutique dans l’arthrose. Puis en collaboration avec le laboratoire INSERM U1089 (Dir O. Adjali), nous produirons des vecteurs viraux dérivés de virus associés aux adénovirus (AAV) afin de moduler in vivo le niveau d’expression d’ a-KL et ainsi mesurer le potentiel thérapeutique d’ a-KL dans des modèles animaux d’arthrose. Afin de proposer une modulation de l’expression d’a-KL par thérapie génique, nous devrons d’abord identifier les sérotypes d’AAV présentant un tropisme pour les cellules articulaires. Nous proposons ensuite de modifier chimiquement le sérotype d’AAV candidat (brevet INSERM U1089 WO WO2017212019-A1) afin d’améliorer le ciblage et l’efficacité de transduction des cellules articulaires. Ce projet de recherche novateur pourrait mener au développement de nouvelles stratégies de thérapie génique pour l’arthrose ciblant les facteurs anti-âge.