Le mal de dos est l’une des causes d’invalidité les plus courantes, avec une prévalence atteignant 85% dans les pays industrialisés.
Parmi les causes des lombalgies, la dégénérescence du disque intervertébral (DIV) occupe une place importante puisqu’il est estimé que 40% des patients souffrent d’une lombalgie d’origine discogénique. Le DIV est une structure fibro-cartilagineuse, présente entre deux vertèbres, en charge d’absorber les chocs et les contraintes mécaniques de la colonne vertébrale.
Les traitements actuels reposent principalement sur la gestion de la douleur ou la préconisation d’une intervention chirurgicale, mais ils présentent des limites et n’ont pas pour objectif de contrecarrer la cause de la lombalgie. Cette absence de thérapeutiques efficaces est principalement liée à une mauvaise compréhension des mécanismes biologiques qui régissent le développement et la croissance du DIV.
Des données récentes mettent en exergue les nouvelles thérapies basées sur l’apport de cellules régénératrices dans le DIV qui apparaissent prometteuses car elles permettraient de favoriser la réparation des tissus dégénérés avec pour but ultime de restaurer sa fonction et de réduire les symptômes de mal de dos.
Dans ce contexte, le projet CaveoDisc vise à étudier le rôle des protéines cavéolines, fortement exprimées dans le DIV. Les objectifs scientifiques du projet CaveoDisc sont de décrypter les fonctions des cavéolines/Cavéoles au sein du DIV, et ce durant le développement embryonnaire et au cours du vieillissement. En particulier, nous chercherons à comprendre comment ces structures cavéolaires, sous classe de microdomaines membranaires lipidiques communément appelés radeaux lipidiques, participent au développement et au maintien d’un disque fonctionnel en réponse aux stimuli externe, tel l’hypoxie.
Nous étudierons les réponses/acteurs moléculaires mis en jeu. Le but de ce projet est d’identifier des cibles thérapeutiques qui pourront être par la suite utilisées pour limiter et/ou reverser les processus dégénératifs du DIV.
Compte tenu du rôle bien établi des cavéolines/caveolae comme plates-formes de signalisation dans nombre de processus cellulaires, il semble fort probable que ces protéines soient des régulateurs essentiels du développement du DIV et de son homéostasie. Ce projet bénéficiera de modèles animaux et cellulaires permettant l’exploration in vivo de l’impact de l’absence de ces protéines et des cavéoles dans les processus de dégénérescence discales.
Pour atteindre cet objectif, nous explorerons la formation et la physiologie du DIV dans un modèle de souris où le gène codant la Cavéoline-1 a été invalidé et par conséquent exemptes de cavéoles, au cours de l’embryogénèse ainsi que du vieillissement. Un aspect novateur de ce projet résidera dans l’utilisation d’un modèle cellulaire organotypique basé sur la culture en 3D des cellules embryonnaires à l’origine du disque : les cellules notochordales, explantées des embryons déficients pour Cavéoline-1.
La pertinence d’un tel modèle cellulaire réside dans sa capacité à maintenir les cellules dans un état différencié et ainsi la possibilité de les soumettre à des contraintes environnementales et/ou mécaniques similaires à celles observées au sein du DIV dans un contexte pathologique. L’ensemble des résultats obtenus permettra, en plus de contribuer à une meilleure connaissance fondamentale des processus de développement du DIV, d’établir les bases de futures stratégiques thérapeutiques de médecine régénérative.
La réussite du projet CaveoDisc se base sur la constitution d’un consortium multidisciplinaire (INSERM UMR 1229-RMeS, Nantes / INSERM UMRS 1063-SOPAM, Angers) alliant expertise dans le développement embryonnaire, la biologie des cellules souches, le remodelage de la membrane et le métabolisme. Les travaux préliminaires et/ou publiés des deux partenaires principaux ont déjà apportés des résultats prometteurs qui seront renforcés grâce à ce programme de recherche original.
L’ambition d’un tel projet est d’établir les bases de nouvelles approches thérapeutiques ciblant spécifiquement les voies de signalisation du DIV dépendantes des cavéolines, qui sont spécifiquement altérées au cours du développement ou du vieillissement.